近日，學(xué)術(shù)期刊Molecular Cell在線發(fā)表了美國科學(xué)家的一項(xiàng)研究進(jìn)展，他們發(fā)現(xiàn)癌基因MYC與染色質(zhì)結(jié)合發(fā)揮基因調(diào)控功能需要一個(gè)關(guān)鍵因子的協(xié)同作用，阻斷兩者相互作用會(huì)影響MYC對iPSC的誘導(dǎo)以及對體內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)化的促進(jìn)。這一發(fā)現(xiàn)對于抑制MYC相關(guān)的腫瘤生長治療癌癥具有重要意義。
MYC是一類具有轉(zhuǎn)錄因子功能的癌蛋白，在大部分惡性腫瘤中均存在過表達(dá)現(xiàn)象。MYC的促癌潛能主要是因?yàn)槠淠軌蚺c數(shù)千個(gè)靶基因的調(diào)控序列結(jié)合，調(diào)節(jié)靶基因表達(dá)，影響細(xì)胞生長、增殖、代謝、基因組穩(wěn)定和凋亡過程，并且這種潛能還依賴于myc與其結(jié)合因子 MAX的相互作用形成異二聚體，從而實(shí)現(xiàn)與DNA的結(jié)合。
研究人員通過酵母雙雜交和蛋白質(zhì)組篩選的方法發(fā)現(xiàn)MYC與染色質(zhì)的廣泛結(jié)合也依賴于與WD40-重復(fù)蛋白 WDR5的相互作用。WDR5在多種染色質(zhì)調(diào)節(jié)復(fù)合物中發(fā)揮重要功能，如H3K4甲基轉(zhuǎn)移酶。MYC能夠通過其進(jìn)化保守的"MYC box IIIb"序列與WDR5表面較淺的疏水裂隙相互作用，結(jié)合在一起。研究人員通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)，對MYC進(jìn)行突變能夠阻斷MYC與WDR5的結(jié)合，降低MYC與染色質(zhì)結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)合作用。研究人員檢測了MYC與OCT3/4，SOX2和KLF4協(xié)同誘導(dǎo)小鼠胚胎成纖維細(xì)胞重編程形成iPSC的能力，結(jié)果表明攜帶突變的Myc不能有效誘導(dǎo)iPSC形成。然后研究人員又進(jìn)行了體外和體內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)MYC與WDR5的相互作用對體外轉(zhuǎn)化過程并非必須的，但在體內(nèi)的腫瘤發(fā)生過程中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。
這項(xiàng)研究表明WDR5是影響MYC與染色質(zhì)相互作用的關(guān)鍵因素，阻斷MYC與WDR5的相互作用會(huì)抑制MYC促進(jìn)iPSC形成以及驅(qū)動(dòng)癌癥發(fā)生的能力,并提出可針對WDR5開發(fā)治療MYC驅(qū)動(dòng)腫瘤的靶向治療藥物，將具有重大應(yīng)用價(jià)值。
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