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影響CBT的移植效果
閱讀：1240 發布時間：2016-1-27目前認為CBT的移植效果受多種因素影響，受體因素包括病種、年齡、預處理強度等，供體因素中zui重要是HLA相合程度和輸入的細胞數量。
1.輸入的細胞量
當HLA不合可接受條件下，細胞量是保證CBT后植入和提高存活率zui重要因素。目前用于檢測臍血細胞量指標分別是TNC(有核細胞總量)、CD34十細胞及GM-CFU含量。所有研究表明，CBT療效與輸注細胞量有關，直接與中性粒細胞及血小板數的恢復相關，高細胞量移植后受體造血恢復速度快于低細胞量者。達到穩定植入和早期TRM低的細胞量閾值在惡性血液病患者為:凍存TNC量≥3.7×107/kg，融凍后輸入NC量≥2.5×107/kg，CD34十細胞數>1.7×105/kg。
在非惡性病者為:凍存TNC量≥4.0×107/kg(平均喪失細胞量約27%)，TNC量高/低的存活率分別為60%、40%，輸TNC數<3.5×107/kg者存活率極低。增加細胞數量可促進植入和克服HLA不合的影響。高植入率與輸入CD34十細胞(>1.4×105/kg)，CD3十 和CD8十 T淋巴細胞(15.7×105/kg)量明顯相關，CD34十細胞<1.4×105/kg時植入的時間延遲4d。移植物中GM-CFU含量代表造血祖細胞含量，融凍后輸入GM-CFU量不但是預測植入速度參數，而且是影響DFS的*因素。因此，融凍后輸入GM-CFU量是選擇CBzui有用參數，要求CFU-GM>1×104/kg(約3.8%無CFU-GM)。在雙份CBT中優勢植入單位GM-CFU明顯高于非優勢者。
2.HLA相合程度
HLA相合程度及類型對CBT療效影響不一:①HLA位點不合數增加，可導致植入和造血恢復延遲、aGVHD/cGVHD發生率和TRM增加、復發率減低，而增加輸入TNC量可部分克服上述的缺點。HLA5/6或6/6相合有較好植入。②HLA A、HLA B、HLA C和HLA DRB1是影響非血緣HSCT結果zui重要位點，對其他Ⅱ類位點(DQB1和DP1)的作用仍有爭議，高分辨HLA-DRB1可改善EFS和減少aGVHD發生，HLA A全相合似乎有更好的結果。③HLAA、HLA-B、HLA-C、HLA-DRB1、HLA-DQ測序高分辨配型對CBT結果仍未定論。④惡性血液病者HLA不相合不影響存活率，而非惡性病(無須GVL)者>2個抗原不相合則嚴重影響植入和患者的存活，使GVHD發生率增加。⑤受體抗HLA抗體檢測可預見植入差的危險性，有任一型 HLA 抗體陽性者，慎用CBT(因可能存在識別HLA抗原分子的CD8十 CTL克隆)。
3.疾病種類
非惡性血液病患者進行CBT時多發生移植失敗及排斥，其相關因素是:①骨髓衰竭綜合征、遺傳性血紅蛋白病等反復輸血導致異基因抗原致敏;②β2-地中海貧血時骨髓造血功能亢進，肝脾腫大;③移植前未進行反復化療，免疫系統正常患者，其要求HLA相合程度高、輸入TNC量多。
4.移植時疾病狀態
CMV血清學陽性，疾病晚期或反復強化療(從診斷至移植時更長)都影響植入率、TRM、復發率及OS等。惡性血液病患者行CBT時疾病狀態影響存活率，晚期僅20%，早期/中期為38%。從診斷至移植的間隔時間長短與CBT效果相關，移植時間早可防止疾病進展，減少過度治療(放療/化療)所致組織器官毒性累積及損傷可降低TRM 和減少復發。
5.預處理及GVHD預防方案
預處理及GVHD防治方案對促進植入、減少排斥、GVHD發生、TRM及感染等至關重要。對惡性血液病如白血病者以經典清髓方案盡可能殺滅殘留白血病細胞，如Taka rashi等用于AML的預處理方案含Ara-C加G-CSF，以G-CSF預刺激白血病干祖/細胞進入細胞周期及增敏Ar亂 C殺滅更多G0期腫瘤細胞，減少復發。不用ATG等強免疫抑制劑，無GVHD者移植后6～9周開始遞減CsA劑量，有器官功能紊亂者以fludarabin代替環磷酰胺減少對器官的毒性等，這些措施均有利于UCBT。對非惡性疾病患者的預處理方案常加用ATG或Campath-IH;對原發性免疫缺陷病患者采用非清髓性預處理方案效果優于清髓方案，但非清髓預處理方案不適用于CML、β2-地中海貧血、HLH和 MDS。GVHD小兒HLA全相合RUCBT時Ⅱ至Ⅵ度aGVHD和廣泛性cGVHD發生率分別為3%～20%和6%～14%，而不相合者則為20%～50%和5%～30%，低于RBMT和URBMT，與去T細胞的BMT效果相當。HLA相合和CD3十細胞量與aGVHD發生率及嚴重度無關。成人 URUCBT 中Ⅱ至Ⅳ度aGVHD的發生率為30%～70%，cGVHD發生率為20%～50%，前者低于 BMT，但高于去 T 細胞 BMT，但Takashi等報告aGVHD/cGVHD發生率與RBMT相同。GVHD不僅延遲免疫重建和破壞黏膜屏障，而且還需額外免疫抑制治療，機會感染(OI)及感染相關死亡率(IRM)明顯增加。
6.免疫功能重建延遲
CBT后免疫缺陷主要是:①ANC恢復延遲。②移植物中缺乏足夠的成熟記憶淋巴細胞和樹突狀細胞大多數為不成熟的T淋巴細胞。③胸腺功能受損(特別是合并GVHD時)。④更積極過度的GVHD預防及GVHD加重了免疫損傷及延遲免疫重建等因素，導致CBT后3～4個月發生高感染率及TRM 。然而，CBT后小兒受體T和B淋巴細胞特異性免疫重建快于BMT，移植后2個月NK細胞量及功能已迅速恢復，移植后3～4個月B淋巴細胞恢復，并在6～9個月達正常，9個月后T細胞恢復速度與 UD2BMT相當或更好。Parⅸman等報道，在CBT后，早期可檢出抗原特異性T細胞反應，如單純皰疹病毒(HSV)早至移植后29d、帶狀皰疹病毒移植49d、CMV移植后44d可檢出。在頭3年中任一時間點檢出抗HSV特異性淋巴細胞增殖反應可代表免疫重建成功。小于18歲的急性白血病患者UCBT后HSV特異性淋巴細胞增殖反應陽性率41.1%，其TRM、感染率及相關死亡率明顯低于陰性組。