麻疹病毒侵入上皮細(xì)胞機(jī)制研究獲進(jìn)展
麻疹病毒（measles virus, MV）是引起小兒麻疹的元兇。據(jù)世衛(wèi)組織（World Health Organization）統(tǒng)計(jì)，每年有約2000萬(wàn)兒童罹患麻疹，僅2010年就有約139300患兒死于麻疹病毒感染。麻疹病毒傳染性強(qiáng)，發(fā)病率高，除引起常見的咳嗽，高燒，恐光和遍及面部、軀干和上肢的皮疹外，還易與支氣管肺炎或腦膜炎等并發(fā)，造成很高的死亡率。雖然麻疹疫苗可以有效控制麻疹病毒的感染和傳播，但麻疹疫苗并不，不僅在疫苗覆蓋率低的國(guó)家和地區(qū)，甚至在高覆蓋率的歐美等國(guó)家和中國(guó)，麻疹仍然是造成小兒死亡的主因之一。 麻疹病毒屬副黏病毒科，呈球形，為具囊膜的負(fù)鏈RNA病毒。病毒囊膜上含有血凝素（Hemagglutinin, H）蛋白，介導(dǎo)對(duì)宿主特異性受體分子的結(jié)合，是起始病毒對(duì)細(xì)胞感染的zui重要的分子。細(xì)胞粘附分子家族成員nectin-4新近被鑒定為麻疹病毒在上皮細(xì)胞的受體，成為繼SLAM和CD46之后，麻疹病毒的第三個(gè)受體分子。但CD46只被麻疹疫苗株識(shí)別；作為致病毒株的受體，nectin-4較SLAM具有更為廣泛的組織和器官分布。因此，鑒定MV H蛋白與nectin-4的結(jié)合模式，對(duì)于麻疹病毒侵入機(jī)制研究和有效藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)具有重要意義。中科院微生物研究所高福課題組長(zhǎng)期致力于囊膜病毒跨種間傳播機(jī)制與免疫分子識(shí)別研究，針對(duì)新發(fā)現(xiàn)的病毒受體分子，迅速開展了復(fù)合物結(jié)構(gòu)及相互作用的功能研究。高福課題組張曉愛、逯光文等研究人員成功制備了高純度的MV H與nectin-4的蛋白復(fù)合物，獲得了高質(zhì)量的晶體，并解析了復(fù)合物的分子結(jié)構(gòu)。MV H蛋白為六個(gè)類螺旋槳葉（β1-β6）組成的方形結(jié)構(gòu)；nectin-4分子通過(guò)自身的*個(gè)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域（immunoglobulin-like domain）結(jié)合于H蛋白的β4和β5槳葉片之間的溝槽內(nèi)；兩個(gè)分子間以疏水相互作用為主。在nectin-4與MV H的結(jié)合界面上，nectin-4分子通過(guò)F-G loop頂端的Phe-Pro雙殘基基序插入到H蛋白一個(gè)高度疏水的口袋中，在MV H與nectin-4的結(jié)合和介導(dǎo)病毒侵入中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
進(jìn)一步的比較分析發(fā)現(xiàn)，這一疏水口袋在MV H對(duì)另外兩個(gè)受體SLAM和CD46的結(jié)合中也具有非常重要的作用。這提示以該口袋為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)小分子藥物，可以有效阻斷麻疹病毒對(duì)現(xiàn)已鑒定的所有受體分子的結(jié)合。
麻疹對(duì)公共衛(wèi)生安全的潛在威脅亟需特異、的抗麻疹病毒藥物。阻斷病毒的結(jié)合和侵入，防患于未然，是zui有效的抗病毒手段之一。課題組對(duì)MV H和nectin-4結(jié)合模式的研究成果，對(duì)抗麻疹病毒的藥物設(shè)計(jì)具有重要的指導(dǎo)意義。
會(huì)員1.png)