華人科學(xué)家解析熱點蛋白的作用機制
弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)VCU的研究人員，對負責(zé)蛋白內(nèi)穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵分子Hsp70進行研究，揭示了Hsp70與ATP結(jié)合的具體機制，文章發(fā)表在本周的Nature Structural & Molecular Biology雜志上。ATP是細胞內(nèi)負責(zé)能量轉(zhuǎn)移的分子，Hsp70與ATP結(jié)合可以增強自身活性和工作效率，不過此前人們并不了解這一過程的細節(jié)。熱休克蛋白Hsp70相當(dāng)普遍，是蛋白正確折疊和維持蛋白內(nèi)穩(wěn)態(tài)所必需分子伴侶。Hsp70參與了蛋白質(zhì)的裝配、降解和運輸，能夠幫助細胞抵御壓力。此前的研究顯示，蛋白質(zhì)內(nèi)穩(wěn)態(tài)不平衡，會引發(fā)神經(jīng)退行性疾病和癌癥。
研究人員通過結(jié)構(gòu)分析，展示了ATP結(jié)合Hsp70后，使其發(fā)生變構(gòu)并打開多肽結(jié)合位點的過程。Hsp70需要從ATP水解過程獲取能量，以結(jié)合多肽底物并執(zhí)行正常功能。
Hsp70有兩個功能域：核苷酸結(jié)合域NBD結(jié)合和水解ATP，底物結(jié)合域SBD負責(zé)結(jié)合多肽。ATP的結(jié)合會促進多肽釋放，而多肽的重新結(jié)合又會刺激ATP水解，不過人們之前對這一過程并不了解?，F(xiàn)在研究人員對源自大腸桿菌的Hsp70進行研究，解析了Hsp70結(jié)合ATP時的完整晶體結(jié)構(gòu)，分辨率達到了1.96-Å。研究顯示，Hsp70結(jié)合ATP后發(fā)生變構(gòu)，使多肽結(jié)合位點打開。
“Hsp70對于蛋白的運輸和正確折疊至關(guān)重要，而錯誤折疊的蛋白會大大影響細胞的功能。因此，Hsp70與癌癥、衰老和神經(jīng)退行性疾病關(guān)系密切，”VCU大學(xué)醫(yī)學(xué)院的助理教授劉青蓮（Qinglian Liu）博士說。劉博士1993年畢業(yè)于南開大學(xué)，2002年在威斯康星大學(xué)獲得博士學(xué)位。
“在原子水平解析Hsp70工作時的結(jié)構(gòu)，將為新藥設(shè)計奠定基礎(chǔ)，幫助人們開發(fā)特異性調(diào)節(jié)Hsp70功能的小分子藥物。這類藥物將有望治療癌癥或神經(jīng)退行性疾病，”她說。
研究人員通過結(jié)構(gòu)和生化分析，展現(xiàn)了Hsp70利用ATP打開底物結(jié)合位點的過程，Hsp70通過這一機制調(diào)節(jié)自身與多肽結(jié)合的能力。
“這項研究可以幫助我們在原子水平上理解，Hsp70在蛋白質(zhì)折疊、裝配、運輸和降解中的功能，”劉博士說。
下一步，研究人員將在這項研究的基礎(chǔ)上，設(shè)計特異性的Hsp70調(diào)節(jié)子，并測試其治療癌癥或神經(jīng)退行性疾病的潛力。此外，他們還將分析Hsp70與Hsp40合作維持蛋白內(nèi)穩(wěn)態(tài)的具體機制，
