蛋白酶體的新調(diào)節(jié)機(jī)制
泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的功能紊亂與多種疾病有關(guān)，包括嚴(yán)重的神經(jīng)退行性疾病（如阿爾茨海默癥和帕金森癥）、特定類型的癌癥和一些肌肉退化疾病。
蛋白酶體是一種大型蛋白復(fù)合體，負(fù)責(zé)通過降解蛋白，來維持細(xì)胞內(nèi)的蛋白平衡。泛素是一個(gè)作為標(biāo)簽的小蛋白，帶有泛素標(biāo)簽的蛋白會(huì)被蛋白酶體摧毀。如果這一系統(tǒng)無法有效工作，異常蛋白就會(huì)在細(xì)胞內(nèi)累積。如果這一系統(tǒng)過于活躍，就會(huì)摧毀一些細(xì)胞所需的正常蛋白。在這兩種情況下，細(xì)胞功能都會(huì)受到破壞，甚至導(dǎo)致細(xì)胞死亡。
蛋白酶體的活性會(huì)隨著年齡增長(zhǎng)而衰減。不過此前人們并不了解，在生物衰老的過程中，蛋白酶體受到了怎樣的調(diào)節(jié)。
“insulin/IGF-1信號(hào)（IIS）在許多生物中調(diào)控衰老進(jìn)程，我們希望了解蛋白酶體是否也受到這一信號(hào)的影響。研究結(jié)果顯示，IIS的減少能增加蛋白酶體的活性，”領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的Holmberg-Still說。
研究人員對(duì)線蟲（C. elegans）進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)IIS是通過FOXO轉(zhuǎn)錄因子DAF-16和UBH-4酶，對(duì)蛋白酶體產(chǎn)生影響。研究顯示，在特定類型的細(xì)胞中，DAF-16會(huì)抑制ubh-4的表達(dá)。而ubh-4這種酶能削弱蛋白酶體的活性。
“我們?cè)隗w外培養(yǎng)的細(xì)胞中，證明人類細(xì)胞也存在同樣的機(jī)制，”Holmberg-Still說。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)uchl5酶（相當(dāng)于人類中的ubh-4）表達(dá)量降低時(shí)，蛋白酶體的活性增強(qiáng)，更多的有害蛋白被降解。這項(xiàng)研究闡明了調(diào)節(jié)蛋白酶體活性的一個(gè)關(guān)鍵機(jī)制，可以幫助人們開發(fā)新藥，治療與蛋白酶體功能紊亂有關(guān)的疾病。
“我們的研究顯示，衰老和相關(guān)信號(hào)通路對(duì)蛋白酶體活性的影響是有組織特異性的。”文章的*作者Olli Matilainen說。
研究人員指出，增加蛋白酶體活性，有助于治療神經(jīng)退行性疾病。而特異性強(qiáng)的蛋白酶體抑制劑，可以用于癌癥治療。目前，已經(jīng)有一些蛋白酶體抑制劑被用來治療癌癥，但這類藥物無法特異性靶標(biāo)組織，毒副作用較大。目前，研究團(tuán)隊(duì)正在深入解析，調(diào)節(jié)蛋白酶體活性的組織特異性機(jī)制，并希望將研究成果用于臨床。
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