蛋白變形導(dǎo)致疾病差異
俗話說(shuō)一顆老鼠屎壞了一鍋粥，大腦中的一些異常蛋白就是這樣。這些折疊錯(cuò)誤的蛋白，會(huì)使其附近的蛋白也發(fā)生錯(cuò)誤折疊。日前，NIH資助的一項(xiàng)新研究顯示，一種蛋白能夠形成多個(gè)異常形態(tài)，對(duì)其他蛋白產(chǎn)生不同模式的影響，從而導(dǎo)致相應(yīng)的神經(jīng)性疾病。為治療帕金森癥和其他神經(jīng)退行性疾病，帶來(lái)了重要的啟示。
α-突觸核蛋白在腦細(xì)胞中累積，會(huì)引發(fā)突觸核蛋白病（synucleinopathy）、多系統(tǒng)萎縮、帕金森癥、帕金森病癡呆PDD和Lewy癡呆DLB等疾病。在這些疾病中，有時(shí)也會(huì)出現(xiàn)其他錯(cuò)誤折疊蛋白的累積。例如，PDD和DLB患者的大腦中，往往會(huì)出現(xiàn)tau蛋白形成的纏結(jié)，而這本是阿爾茨海默癥的標(biāo)志。這項(xiàng)新研究指出，特定形態(tài)的α-突觸核蛋白，在PDD和DLB患者的大腦中，引起了突觸核蛋白與tau蛋白的同時(shí)累積。
Jing L. Guo博士及其同事在體外制備了不同結(jié)構(gòu)的α-突觸核蛋白纖維，并在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和小鼠實(shí)驗(yàn)中，分析這些α-突觸核蛋白的作用。他們發(fā)現(xiàn)，α-突觸核蛋白的兩種結(jié)構(gòu)，在神經(jīng)元中的活性大不相同：一種（strain A）只引起α-突觸核蛋白的累積，而另一種（strain B）使α-突觸核蛋白和tau蛋白同時(shí)累積。
研究人員構(gòu)建了能合成大量人類(lèi)tau蛋白的小鼠模型，并將上述兩種α-突觸核蛋白注入到小鼠大腦。隨后，他們選取不同的時(shí)間點(diǎn)，監(jiān)測(cè)α-突觸核蛋白和tau蛋白的累積情況。研究顯示，與注射strain A的小鼠相比，注射了strain B的小鼠腦部，tau蛋白累積更為顯著，不僅時(shí)間更早而且跨越了更多的大腦區(qū)域。
研究人員還檢測(cè)了五位PDD患者的大腦樣本，其中有些患者同時(shí)患有阿爾茨海默癥。他們發(fā)現(xiàn)這些樣本中存在兩種不同結(jié)構(gòu)的α-突觸核蛋白，一種存在于PDD患者的大腦，一種存在于PDD/阿爾茨海默癥患者的大腦。
這項(xiàng)研究中的兩種α-突觸核蛋白是人工合成的，不過(guò)作者們強(qiáng)調(diào)，人類(lèi)的大腦環(huán)境非常復(fù)雜，更有機(jī)會(huì)形成多種結(jié)構(gòu)的α-突觸核蛋白。“這些結(jié)構(gòu)異常的蛋白，不僅能將細(xì)胞中的正常α-突觸核蛋白轉(zhuǎn)變?yōu)橹虏〉鞍祝€能在細(xì)胞間傳播，并同時(shí)改變其結(jié)構(gòu)形態(tài)。而新的結(jié)構(gòu)形態(tài)，可以賦予α-突觸核蛋白損害其他蛋白的能力，”文章的資深作者Virginia M.Y. Lee博士說(shuō)。
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