zui近研究人員，發(fā)現(xiàn)了該疾病的一個新元兇——一種稱為MSI2的蛋白質(zhì)。 他們的研究結(jié)果，為結(jié)直腸癌的干預(yù)治療提供了新靶點，并增強了我們對于癌癥發(fā)生、發(fā)展復(fù)雜性的認(rèn)識。對MSI2進(jìn)一步研究，可能有助于解釋“為什么該疾病可以在沉寂了多年之后重新復(fù)發(fā)"。
研究一直集中在“干細(xì)胞如何能夠分化成多種類型的細(xì)胞"，這種能力被稱為干細(xì)胞效力。他實驗室的工作與一些癌癥研究一致，認(rèn)為一群所謂的癌癥干細(xì)胞負(fù)責(zé)維持體內(nèi)的腫瘤（一旦腫瘤建立），正如正常的干細(xì)胞負(fù)責(zé)我們健康細(xì)胞的不斷更新和維持。
在早期的研究中， RNA結(jié)合蛋白（稱為MSI2）對支持造血干細(xì)胞的效力發(fā)揮了作用。有研究發(fā)現(xiàn)，這種蛋白質(zhì)在血液腫瘤中也是高度活躍的。然而，不同于其他已得到確認(rèn)的基因——當(dāng)發(fā)生突變時可導(dǎo)致腫瘤的形成增加，MSI2基因本身在腫瘤中并不直接突變。相反的，隨著癌癥的進(jìn)展，正常的、完整的基因變得高度活躍。
當(dāng)MSI2是活躍時，該蛋白質(zhì)可促發(fā)癌癥，但不是通過改變RNA制造蛋白質(zhì)的能力來改變基因的表達(dá)。因此，直到現(xiàn)在，用傳統(tǒng)的研究方法無法檢測MSI2，這些方法主要旨在確定DNA序列中的突變和基因表達(dá)模式的變化。
相反，在當(dāng)前的工作中，該研究小組進(jìn)行分析，以尋找在癌組織（而不是正常組織）中高表達(dá)的RNA轉(zhuǎn)錄本。他們發(fā)現(xiàn)，MSI2的過度表達(dá)是結(jié)腸癌腫瘤的一個共同特點。此外，當(dāng)他們檢測缺乏APC（一個關(guān)鍵蛋白，當(dāng)失去的時候，可引起結(jié)腸癌風(fēng)險激增）的小鼠時，發(fā)現(xiàn)這些動物有高水平的MSI2表達(dá)。
接下來，他們使用結(jié)直腸癌細(xì)胞株，實驗性地阻斷MSI2的活動，發(fā)現(xiàn)腫瘤的生長被強烈抑制，這是MSI2促進(jìn)腫瘤生長的另一個標(biāo)志。
然后，研究人員使用動物模型來探究MSI2在整個生物體中的表現(xiàn)。他們飼養(yǎng)小鼠，誘導(dǎo)腸道MSI2的過度表達(dá)，發(fā)現(xiàn)小鼠看起來與已經(jīng)缺失APC的小鼠很相似；小鼠的細(xì)胞失去了分化的能力，動物在三天或四天內(nèi)死亡。 發(fā)現(xiàn)這樣一種引人注目的表型，真的很不尋常。
這些小鼠的RNA轉(zhuǎn)錄本模式與缺乏APC的小鼠幾乎相同，但帶不直接影響APC的水平，這表明MSI2作用于APC的下游。他們還發(fā)現(xiàn)，MSI2似乎作用于一個分子通路，獨立于另一個由APC缺失而激活的關(guān)鍵致癌途徑，稱為Wnt /β-catenin信號通路。
為了弄清MSI2是如何做到這一點的，Lengner和同事們研究了腸內(nèi)壁細(xì)胞中MSI2（本身是一個RNA結(jié)合蛋白）結(jié)合的所有RNA轉(zhuǎn)錄本。特別有趣的是，他們發(fā)現(xiàn)，MSI2結(jié)合幾個腫瘤抑制基因，其中一個是PTEN——的腫瘤抑制基因，它的缺失可促進(jìn)許多組織中的腫瘤進(jìn)展。
進(jìn)一步的實驗證實，MSI2通過抑制Pten和其他機制，通過一個蛋白復(fù)合物（稱為mTORC1）促進(jìn)細(xì)胞代謝的激活。
通常mTORC1復(fù)合物是通過營養(yǎng)物質(zhì)的可用性和生長因子的存在而緊密調(diào)控的，幫助細(xì)胞生成細(xì)胞分裂時新細(xì)胞形成所需的構(gòu)建模塊。在大腸癌的情況下，通過MSI2不斷激活mTORC1，可使癌細(xì)胞能夠不斷產(chǎn)生新細(xì)胞形成所需的材料，從而促使生長失控，zui終導(dǎo)致侵襲性腫瘤的形成。
