《無菌附錄》第四十七條主要內(nèi)容如下：
1、無菌生產(chǎn)工藝的驗證應包括培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。
2、應根據(jù)產(chǎn)品的劑型以及培養(yǎng)基的選擇性、澄清度、濃度和滅菌的適用性選擇培養(yǎng)基。
3、應盡可能模擬常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝，包括所有對產(chǎn)品的無菌特性有影響的關鍵操作，及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預和最差條件。
4、培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的驗證，每班次應連續(xù)進行3次合格的試驗。
5、空氣凈化系統(tǒng)、設備、生產(chǎn)工藝及人員重大變更后，應重復進行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。
6、培養(yǎng)基模擬灌裝試驗通常應按生產(chǎn)工藝每班次半年進行1次，每次至少一批。
7、培養(yǎng)基模擬灌裝容器的數(shù)量規(guī)定。
（本文主要探討符合3、4、5、6要求的培養(yǎng)基模擬灌裝驗證時間點的合理選擇。）
對于無菌生產(chǎn)工藝來說，無菌工藝驗證（培養(yǎng)基模擬灌裝驗證）僅能證明無菌工藝系統(tǒng)（人機料法測環(huán)）的無菌保證能力在某一個時間點（或者培養(yǎng)基模擬灌裝驗證這一個時間段）的表現(xiàn)，并不能保證在不同時間段會自始至終保持良好的無菌保證水平。
換句話說，培養(yǎng)基模擬灌裝驗證，僅能證明本次驗證階段的無菌保證水平，間接反映了現(xiàn)階段無菌工藝系統(tǒng)的無菌保證能力。
即使所有與無菌產(chǎn)品的無菌性有關的廠房設施、設備部件、器具容器、原輔材料都經(jīng)過了有效的滅菌處理，但是當把這些所有要素（人機料法測環(huán)）按照一定的工藝規(guī)程排列組合在一起的時候，仍有可能會出現(xiàn)無菌條件得不到保證甚至產(chǎn)品被污染的可能。
所以，無菌工藝驗證（培養(yǎng)基模擬灌裝驗證）是對整個無菌生產(chǎn)工藝過程中的無菌保證水平的驗證。
首先，應盡可能模擬常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝，也就是盡可能按照常規(guī)的生產(chǎn)工藝進行培養(yǎng)基模擬灌裝驗證。
其次，應包括所有對產(chǎn)品的無菌特性有影響的關鍵操作，及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預和最差條件。
什么是“常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝"中的“最差條件"？
1、人，經(jīng)過良好的培訓和資質(zhì)確認的高素質(zhì)的人員，要耐受常規(guī)無菌生產(chǎn)工藝的生產(chǎn)過程時間、生產(chǎn)環(huán)境條件，尤其是夜班、倒班、加班、拖班……等生產(chǎn)過程容易出現(xiàn)的可能。并增加灌裝人員的數(shù)量超過正常灌裝生產(chǎn)所需的人員數(shù)量，包括人員操作最有可能出現(xiàn)的誤操作的干擾模擬狀況。
2、機，設備、器具、組件……清潔、消毒、滅菌后在無菌工藝區(qū)域保存時間（最好是使用時間）超出控制要求或者接近控制要求的時限。模擬設備故障、設備維修、部件調(diào)整、拆卸、替換。模擬設備工藝參數(shù)的較苛刻運行條件（低速、高速、包裝容器的極限規(guī)格）。
3、料，使用促生長培養(yǎng)基，無菌物料、藥液實際灌裝前在儲罐中保存放置的最長時間，無菌物料需要除菌的時間間隔，無菌過濾到灌封加塞完成所需要的最大可能時間，灌裝后的儲存時間。
4、法，嚴格執(zhí)行所有的工藝規(guī)程、檢驗方法、操作規(guī)程，并且選取SOP范圍內(nèi)的苛刻條件，證明“模擬常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝"中的最差條件的無菌保證水平。
5、測，檢驗檢測條件無須贅述，主要是環(huán)境監(jiān)測、無菌檢驗……
6、環(huán)，無菌環(huán)境的清潔、消毒、滅菌后的最長放置時間（最好是動態(tài)生產(chǎn)的最長使用時間），環(huán)境保護設施設備的故障、異常操作對環(huán)境的影響，比如開關門等。初效、中效、高效的衰減對于送風量影響的最差條件。最大人員數(shù)量對于環(huán)境的影響。
綜上所述，我們對于新項目建成后、重大偏差變更后、重大維修后、長時間停產(chǎn)后的無菌工藝驗證（培養(yǎng)基模擬灌裝驗證）（或再驗證），與正常連續(xù)生產(chǎn)的每半年周期的再驗證分開描述。
1、對于新項目建成后、重大偏差變更后、重大維修更換后、長時間停產(chǎn)后的無菌工藝驗證（培養(yǎng)基模擬灌裝驗證），如果等同于驗證，法規(guī)要求“每班次應連續(xù)進行3次合格的試驗"，我覺得更準確的描述應該是“新項目建成后、重大偏差變更后、重大維修更換后、長時間停產(chǎn)后"“再次投入生產(chǎn)運行（或工藝驗證）之前"“模擬常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝"“連續(xù)生產(chǎn)三個批次"的模擬灌裝試驗，當然，根據(jù)“偏差變更重要性、維修更換關鍵性、停產(chǎn)時間長短"進行必要的風險評估，可以規(guī)定“培養(yǎng)基模擬灌裝驗證"1、2、3次都可以接受。
2、那么對于法規(guī)規(guī)定“培養(yǎng)基模擬灌裝試驗通常應按生產(chǎn)工藝每班次半年進行1次，每次至少一批"，應該理解成如果沒有“重大偏差變更、重大維修、長時間停產(chǎn)"現(xiàn)象，應當“按生產(chǎn)工藝每個生產(chǎn)工藝每半年進行1次每次至少一批"、而且盡可能在“正常生產(chǎn)產(chǎn)品的批次之間"進行“最差條件"的培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。
3、周期性“培養(yǎng)基模擬灌裝試驗"最差條件，仍然要滿足前面說的各種條件！
那么，以下條件，可以不認為是“常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝"中的“最差條件"：
1、設備、器具、組件……剛剛做完清潔、消毒、滅菌（SIP），即開始培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。這不是最差條件，這是條件。
2、無菌物料、藥液實際灌裝前在儲罐中保存沒有達到最長時間，或者模擬灌裝過程沒有涵蓋最長保存時限。
3、無菌環(huán)境剛剛進行完清潔、消毒、滅菌，即開始培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。這不是最差條件，這是條件。
4、還有，HVAC系統(tǒng)剛剛更換過濾器、設備剛剛進行日常的維護維修，理論上都不算“最差條件"，因為這些情況都屬于“常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝"中可能出現(xiàn)的情況。
但是很多時候培養(yǎng)基模擬灌裝試驗時間點的選擇，大家還是沒有考慮這么多，也不可能同時兼顧各種最差情況的同時出現(xiàn)。
我們通常見到的是，為了保證無菌工藝驗證（培養(yǎng)基模擬灌裝驗證）的成功，大家都會不遺余力的去創(chuàng)造“最化"的無菌生產(chǎn)條件（根本不是最差條件），根本不去考慮可能存在的“最差條件"！
