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研究多個層次上調控信號轉導途徑的關鍵因子及其作用機理

時間:2018-8-7閱讀:162
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進口TSZ ELISA試劑研究多個層次上調控信號轉導途徑的關鍵因子及其作用機理
研究小組運用經典發育遺傳學與細胞生物學和生物化學緊密結合的研究手段,揭示在表觀遺傳學、小RNA、RNA可變剪切、蛋白修飾及跨膜轉運等多個層次上調控信號轉導途徑的關鍵因子及其作用機理。
表觀遺傳學是近年來生命科學研究的熱點。在DNA序列未發生改變的情況下,基因功能產生可逆且可遺傳的改變是表觀遺傳的基本機制。多梳蛋白復合體是表觀遺傳過程中主要的調控因子,通過在轉錄水平特異性抑制下游靶基因的表達而發揮其功能。多梳蛋白復合體下游靶基因包括很多重要的轉錄因子及信號轉導分子,例如同源異型框基因(Homeobox genes)及Notch信號通路組分等,在干細胞維系、基因組印記、胚胎發育等過程中均有重要功能。 Pc蛋白是多梳蛋白復合體的重要組分,其功能從果蠅到哺乳動物高度保守。目前研究大多集中于探究其分子作用機制和鑒定其下游靶基因,但是Pc蛋白自身的活性以及多梳蛋白復合體的穩態如何被調控尚不清楚。
8月份發表的研究中,研究組通過遺傳篩選在果蠅中發現并鑒定了一個功能未知的全新基因stuxnet(stx)。他們的研究表明,stx功能缺失的果蠅表現出與Pc活性上調類似的發育紊亂表型。更為有趣的是,stx基因的過表達可以引起Pc蛋白水平的降低,從而阻遏PcG下游靶基因的表達,zui終導致果蠅器官的同源異型轉化,例如觸角向腿和眼的轉化。進一步的遺傳互作實驗證明stx位于Pc的上游,并且能夠抑制Pc蛋白的生物學活性。在分子機制研究中,他們鑒定出了Stx蛋白兩個重要的功能結構域,即N端的類泛素結構域(UBL)及相鄰的Pc結合區域(PcB)。生物化學和遺傳學實驗表明,Stx調控Pc活性的分子機制從果蠅到哺乳動物高度保守。Stx通過UBL結構域與蛋白酶體結合,從而促使Pc蛋白的降解,這一過程依賴于PcB結構域介導的蛋白相互作用,但是并不依賴于Pc的泛素化修飾。
無翅(Wg)/Wnt信號在所有后生動物中是保守的,并在發育過程中起著至關重要的作用。Wg/Wnt成形素反應對于信號激活是*的,其活性是通過受體復合物和一個支架蛋白Dishevelled (Dsh)介導的。8月18日發表的研究中,該研究小組報道稱,在果蠅中,外顯子連接復合物(EJC)活性通過保持Dsh蛋白的合適水平用于Wg配體反應,對于Wg信號來說是*的。
果蠅翅膀成蟲器的轉錄組分析表明,EJC控制著細胞極性基因dlg1的剪接,其編碼蛋白直接與Dsh相互作用。遺傳和生化實驗表明,Dlg1蛋白在細胞極性中獨立發揮作用,保護Dsh蛋白的溶酶體降解。更重要的是,人類同源Dlg蛋白足以促進Dvl蛋白穩定和Wnt信號通路活性,從而揭示出Dlg和EJC對Wg/Wnt信號通路的一個保守的調控機制。
 

 

 

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