粘附分子與淋巴細(xì)胞的歸巢　

淋巴細(xì)胞在中樞淋巴器官發(fā)育成熟后，經(jīng)血流定居在外周淋巴器官，并在全身和器官、組織以及炎癥部位發(fā)揮多種生物學(xué)功能。淋巴細(xì)胞歸巢（homing）是淋巴細(xì)胞遷移的一種特殊形式，包括：（1）淋巴干細(xì)胞向中樞淋巴器官的歸巢（2）淋巴細(xì)胞向外周淋巴器官的歸巢；（3）淋巴細(xì)胞再循環(huán)，即外周淋巴器官的淋巴細(xì)胞通過毛細(xì)血管后靜脈進(jìn)入淋巴循環(huán)，以利于免疫細(xì)胞接觸外來抗原，然后再回到血循環(huán)；（4）淋巴細(xì)胞向炎癥部位的滲出。淋巴細(xì)胞是一個(gè)不均一的群體，可以分為不同的群或亞群。淋巴細(xì)胞歸巢過程的一個(gè)顯著特點(diǎn)是不同群或亞群的淋巴細(xì)胞在上述移行過程中具有相對(duì)的選擇性，即某一特定的淋巴細(xì)胞群或亞群定向歸巢到相應(yīng)的組織或器官。淋巴細(xì)胞歸巢過程的分子基礎(chǔ)是淋巴細(xì)胞與各組織、器官血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子的相互作用。一般將淋巴細(xì)胞的粘附分子稱為淋巴細(xì)胞歸巢受體（lymphocyte homing receptor,LHR）,而將其對(duì)應(yīng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附分子稱為地址素（addressin）。多種粘附分子與淋巴細(xì)胞的歸巢有關(guān)（表2-8），但參與不同群或亞群淋巴細(xì)胞歸巢過程的粘附分子是不同的，成為淋巴細(xì)胞選擇性歸巢的分子基礎(chǔ)。

　　（一）T細(xì)胞前體向胸腺的歸巢

　　對(duì)于骨髓產(chǎn)生的T細(xì)胞前體（Pro-T cell）向胸腺歸位的機(jī)理尚缺乏深入的研究。目前已知T細(xì)胞祖細(xì)胞表達(dá)CD44與L-selectin分子，它們可能與T細(xì)胞祖細(xì)胞的歸巢有關(guān)。此外，胸腺血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)一種被稱為EA1的分子，可能起到地址素的作用參與T細(xì)胞的歸巢過程。zui近認(rèn)為integrin中α6β1、α6β4對(duì)T細(xì)胞前體的粘附起重要作用。

　　（二）淋巴細(xì)胞向外周淋巴器官的歸巢

　　淋巴細(xì)胞向外周淋巴器官的歸巢主要有淋巴細(xì)胞向外周淋巴結(jié)、派伊爾小結(jié)（Peyre's Patch）及脾臟的選擇性歸巢等幾種不同的途徑。

　　1.淋巴細(xì)胞向外周淋巴結(jié)的歸巢　L-selectin是決定淋巴細(xì)胞向外周淋巴結(jié)選擇性歸巢的歸巢受體，其相應(yīng)配體為特異性表達(dá)于外周淋巴結(jié)血管地址素（perpheral lymphonode vascular addressin,PNAd）。L-selectin分子與PNAd相結(jié)合介導(dǎo)了淋巴細(xì)胞與外周淋巴結(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞zui初的粘附，隨后參與粘附與穿越過程的粘附分子主要有LFA-1/ICAM-1、ICAM-2及CD44/MAd分子。

　　2.淋巴細(xì)胞向派伊爾小結(jié)的歸巢　integrinα4β7分子是淋巴細(xì)胞向派伊爾小結(jié)定向歸巢的特異歸巢受體，抗α4β7的抗體可特異性地阻斷淋巴細(xì)胞向派伊爾小結(jié)的歸巢過程，而對(duì)淋巴細(xì)胞向外周淋巴結(jié)的歸巢過程無明顯影響。integrin α4亞單位可與β1、β2、βρ等β亞單位結(jié)合，分別組成α4β1、α4β7和α4βρ，并表達(dá)在不同的淋巴細(xì)胞表面，可能與特定淋巴細(xì)胞群或亞群的定向歸巢有關(guān)。派伊爾小結(jié)的靜脈高內(nèi)皮細(xì)胞專一的、高水平表達(dá)粘膜血管地址素（mucosal vascular addressin,MAd）.MAd是一種分子量為60kDa的糖蛋白，其對(duì)應(yīng)的淋巴細(xì)胞歸巢受體是integrin　α4β7，兩者的相互作用構(gòu)成了特定淋巴細(xì)胞群向派伊爾小結(jié)定向歸巢的基礎(chǔ)。CD44及LFA-1分子作為淋巴細(xì)胞歸巢受體與其配體MAd和ICAM-1、ICAM-2的相互作用也參與淋巴細(xì)胞向派伊爾小結(jié)的歸巢過程，但它們與α4β不同，除參與淋巴細(xì)胞向派伊爾小結(jié)歸巢外，還參加向其它外周淋巴器官的歸巢。表2-8　參與淋巴細(xì)胞歸巢的粘附分子

粘附分子與淋巴細(xì)胞的歸巢表達(dá)于淋巴細(xì)胞的歸巢受體
（lymphocyte homing receptor） 血管內(nèi)皮細(xì)胞的相應(yīng)地址素
（addressins） 粘附分子 作用 粘附分子 作用 L-selecten 淋巴細(xì)胞向外周淋巴器官的歸巢 PNDd　 外周淋巴結(jié)高靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的地址素 CLA 定向歸巢于皮膚的記憶T細(xì)胞表面的歸巢受體 E-selectin　 表達(dá)在皮膚炎癥部位的血管內(nèi)皮細(xì)胞 LFA-1 參與多種淋巴細(xì)胞歸巢過程 ICAM-1、ICAM-2 參與多種淋巴細(xì)胞的歸巢過程 VLA-4 淋巴細(xì)胞歸巢受體 VCAM－1　 表達(dá)于炎癥部位血管內(nèi)皮細(xì)胞 CD44 參與多種淋巴細(xì)胞歸巢受體 MAd　 腸道淋巴組織及粘膜固有層血 integrin 定向歸位于派伊爾小結(jié)的淋巴細(xì)胞的歸巢受體 MAd　 管內(nèi)皮細(xì)胞的地址素 α4β7

　　淋巴細(xì)胞向脾臟的歸巢過程也是特定淋巴細(xì)胞群的定向歸巢過程，但其歸巢機(jī)理與分子基礎(chǔ)尚不清楚。

　　（三）淋巴細(xì)胞向非淋巴組織的歸巢

　　正常的非淋巴組織沒有或只有少量淋巴細(xì)胞，但在炎癥狀態(tài)下，淋巴細(xì)胞可以大量浸潤。淋巴細(xì)胞向非淋巴組織的歸巢可以區(qū)分為以下兩種情況：（1）正常的皮膚及消化、生殖道粘膜組織中有特定表達(dá)γδ型T細(xì)胞受體（TCRγδ）的淋巴細(xì)胞群存在，它們可能直接來自中樞淋巴器官，這些淋巴細(xì)胞的歸巢過程所涉及的粘附分子還不清楚。此外，正常皮膚或粘膜等組織中經(jīng)常存在有少量記憶淋巴細(xì)胞，可能是少量抗原持續(xù)刺激的結(jié)果。（2）淋巴細(xì)胞向炎癥狀態(tài)下的非淋巴組織的歸巢。在炎癥組織中浸潤的淋巴細(xì)胞多為記憶性T細(xì)胞，這些T細(xì)胞表達(dá)較高水平的CD45RO，此外，LFA-1、ICAM-1，α4-integrin、LFA-3，CD44等粘附分子的表達(dá)也明顯高于天然（naive）T淋巴細(xì)胞。上述粘附分子相對(duì)高表達(dá)可能與記憶T細(xì)胞向炎癥部位的選擇性滲出有關(guān)。

　　淋巴細(xì)胞向非淋巴組織的歸巢過程除了具有記憶T細(xì)胞的選擇性外，還有組織特異性，也就是就特定的淋巴細(xì)胞群選擇性的定向歸巢到皮膚、粘膜或滑膜等組織。

　　1.淋巴細(xì)胞向皮膚炎癥部位的歸巢　皮膚炎癥部位的血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)高水平的E-selectin分子，而向皮膚炎癥部位定位歸巢的記憶T細(xì)胞則表達(dá)皮膚淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原（cutaneous lymphocyte-associated antigen,CLA）,E-selectin與CLA的相互作用是CLA陽性記憶T細(xì)胞向皮膚炎癥部位定向歸巢的分子基礎(chǔ)。此外，VLA-4與VCAM-1，LFA-1與ICAM-1/ICAM-2的相互作用也與淋巴細(xì)胞向皮膚炎癥部位的歸巢過程有關(guān)（參見表2-8）。

　　2.淋巴細(xì)胞向腸道粘膜炎癥部位的歸巢　目前關(guān)于這一過種的研究資料還不多。粘膜組織中的淋巴細(xì)胞表達(dá)一種稱為MLA（mucosal lymphocyte antigen）的表面抗原，由integrin分子β7鏈與另一條不同于α4鏈的多肽鏈組成，可能與淋巴細(xì)胞向腸道粘膜的歸巢過程有關(guān)。

　　3.淋巴細(xì)胞向滑膜炎癥部位的歸巢　目前已知LFA-1/ICAN-1、VLA-4/VCAM-1及CD44/MAd都參與淋巴細(xì)胞向滑膜組織的歸巢過程，但還不能解釋淋巴細(xì)胞向滑膜組織歸巢過程的選擇性。推測(cè)可能還有未被發(fā)現(xiàn)的決定淋巴細(xì)胞向滑膜組織定向歸巢的粘附分子。

　　（四）淋巴細(xì)胞歸巢過程中激活粘附作用的分子

　　前已述及，淋巴細(xì)胞的歸巢與中性粒細(xì)胞滲出的過程是相似的。同樣，淋巴細(xì)胞歸巢過程中zui初粘附后粘附作用的激活機(jī)制也與中性粒細(xì)胞的滲出過程類似。

　　1.具有趨化作用的多肽　巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1（macrophage inflammatory protein-1,MIP-1）可以膜結(jié)合的形式存在于淋巴結(jié)或炎癥組織血管內(nèi)皮細(xì)胞表面，通過作用于CD8+T細(xì)胞使其與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附作用增強(qiáng)，這種粘附作用的增強(qiáng)是由T細(xì)胞VLA-4與血管內(nèi)皮細(xì)胞VCAM-1分子相互作用介導(dǎo)的。此外，趨化因子家族的RANTES對(duì)記憶T細(xì)胞具有選擇趨化作用。不同的趨化多肽對(duì)特定淋巴細(xì)胞群粘附作用的激活可能與淋巴細(xì)胞的選擇性歸巢有關(guān)。

　　2.粘附分子介導(dǎo)的粘附激活作用　抗CD2和抗CD3單克隆抗體作用于T淋巴細(xì)胞可使T細(xì)胞表面integrin分子構(gòu)型改變而使其與配體結(jié)合的親和力增加。此外，淋巴細(xì)胞其它表面分子在與配體結(jié)合后可能通過相同或不同的機(jī)制影響粘附分子間相互結(jié)合的親和力。可能具有上述作用的粘附分子有CD15、CD31和VLA-4。（1）抗CD15單克隆抗體與結(jié)合于LFA-1分子的CD15結(jié)合后，通過LFA-1分子構(gòu)型的改變使其與ICAM-1粘附作用增強(qiáng)。血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的E-selectin分子可能模擬抗CD15單克隆抗體的作用，與CD15結(jié)合后導(dǎo)致淋巴細(xì)胞LEA-1與其配體ICAM-1粘附作用的激活。（2）抗CD31的單克隆抗體作用于CD8+T細(xì)胞可激活VLA-4/VCAM-1介導(dǎo)的粘附作用，淋巴細(xì)胞CD31分子與其血管內(nèi)皮細(xì)胞配體的作用可能導(dǎo)致相同結(jié)果。（3）VLA-4與其配體VCAM-1結(jié)合對(duì)其自身的粘附具有正反饋調(diào)節(jié)作用。由于表達(dá)CD31的細(xì)胞多為天然T細(xì)胞，VLA-4的表達(dá)局限于部分T細(xì)胞，因此CD31和VLA-4對(duì)粘附作用的激活可能與不同的淋巴細(xì)胞群的定向歸巢有關(guān)。

　　淋巴細(xì)胞的歸巢是一個(gè)多種粘附分子參與并受各種因素調(diào)節(jié)的復(fù)雜過程，對(duì)于這一過程還缺乏系統(tǒng)的、確切的認(rèn)識(shí)。隨著免疫生物學(xué)和分子免疫學(xué)研究的進(jìn)展，必將推動(dòng)這一重要領(lǐng)域的深入研究，并為某些疾病的診斷、預(yù)防和治療提供一條嶄新的途徑。

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